2018年05月23日 星期三
商 品 名: 盐酸伐地那非片
商 品 名: 盐酸伐地那非片 通 用 名: 盐酸伐地那非片 类  别: 其他 是否医保药品: 否
介  绍:

盐酸伐地那非片说明书 
请仔细阅读使用说明书并按说明使用

 

【药品名称】 通用名:盐酸伐地那非片
英文名:Levitra
汉语拼音:yansuanfadinafeipian
【成        份】 盐酸伐地那非VardenafilHCl
【性        状】 盐酸伐地那非的化学名为:2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f]-[1,2,4]三联氮-4-酮单盐酸盐。分子式:C23H32N6O4S·HCl·3H2O,分子量:579.1。本品为浅橙色至暗橙色的薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色。
【药理毒理】 药理作用
阴茎勃起是涉及阴茎海绵体及其相关小动脉血管平滑肌松弛的血流动力学过程。在性刺激过程中,阴茎海绵体内的神经元末梢释放一氧化氮(NO),NO激活平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶,使细胞内环鸟苷酸(cGMP)水平增加,最终导致平滑肌松弛,增加阴茎内的血流量。艾力达通过抑制人体阴茎海绵体内降解cGMP的磷酸二酯酶5型(PDE5),增加性刺激作用下海绵体局部内源性的一氧化氮的释放,从而增强性刺激的自然反应。
毒理研究
急性毒性:大鼠的LD50是190mg/kg,光镜、电镜及视觉等检查均未发现药物对视觉的影响。
长期毒性:大鼠和犬的最大无毒剂量(NOEL)均为3mg/kg。此外,动物均表现出与PDE5有关的心血管毒性,大鼠还表现出与PDE有关的胰腺、外分泌腺和甲状腺毒性。
遗传毒性:离体鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、哺乳动物细胞HPRT突变试验、染色体畸变试验、以及在体小鼠微核试验,未发现艾力达具有基因毒性和致突变性。
生殖毒性:大鼠和家兔经口给予艾力达,未见艾力达对动物生育力和胚胎发育产生影响。
致癌性:大鼠和小鼠分别连续24个月经口给予艾力达,给药剂量按体表面积折算分别为临床推荐最大用药剂量20mg的225倍和450倍,按药时曲
【药代动力学】 吸收:艾力达口服给药后迅速吸收,禁食状态下最快15分钟达到最大血药浓度(Cmax),达峰时间(Tmax)90%为30-120分钟(平均为60分钟)。由于显著的首过效应,口服艾力达的平均绝对生物利用度大约是15%。在推荐剂量5-20mg范围内,口服艾力达后,AUC(药物浓度-时间曲线下面积)和Cmax的增加几乎与剂量增加成正比。艾力达与高脂饮食(脂含量57%)同时摄入时,艾力达的吸收率降低,Tmax延长60分钟,Cmax值平均降低20%,但AUC不受影响。艾力达与普通饮食(脂含量30%)同时摄入时,其药代动力学参数(Cmax,Tmax,和AUC)不受影响。因此,艾力达和食物同服或单独服用均可。
分布:艾力达达到稳态时平均分布容积为208L。艾力达及其主要活性代谢物M1与人血浆蛋白高度结合(约为95%),这种结合和药物总浓度无关且可逆。健康志愿者服用艾力达90分钟后精液中药物浓度不超过服用剂量的0.00012%。
代谢:艾力达主要通过肝脏酶系CYP3A4型代谢,小部分通过CYP3A5和CYP2C9同功酶代谢。艾力达血浆消除半衰期大约为4-5小时。体内艾力达主要的循环代谢物(M1)来自哌嗪枸橼酸盐脱乙基,然后M1继续代谢。M1的血浆消除半衰期与原形药相似,约为4小时。体循环中,部分M1为结合型葡萄糖醛酸苷。血浆中非葡萄糖醛酸苷的M1约占原形药成分的26%。代谢物M1具有与艾力达相似的磷酸二酯酶选择性,在体外试验中,M1抑制PDE5的作用约为艾力达的28%,占药效的7%。
排泄:艾力达在体内的总清除率为56升/小时,其终末半衰期为4-5小时。口服用药后,艾力达以代谢物的形式排泄,大部分通过粪便排泄(91-95%),小部分通过尿液排泄(2-6%)。
老年:老年志愿者的艾力达肝脏清除率(≥65岁)和中青年志愿者(≤45岁)相比显著降低。老年男性的AUC高于青年男性52%,此在临床试验的变异范围内。安慰剂对照临床试验中,老年人和青年人的艾力达安全性和有效性无差异。
肾功能不全:轻度(肌酐清除率50-80mL/min)、中度(肌酐清除率30-50mL/min)的肾损害患者,艾力达药代动力学与肾功能正常对照组相似。重度肾损害志愿者(肌酐清除率<30mL/min)和无肾损害志愿者相比平均AUC增加21%,平均Cmax降低23%。肌酐清除率与艾力达的血浆暴露(AUC和Cmax)无明显的相关性。对于需要透析治疗的肾损害患者,艾力达的药代动力学研究尚未进行。
肝功能不全:轻度到中度肝损害患者(Child-PughA和B)艾力达的清除率降低与肝损害的程度成正比。与健康对照相比,轻度肝损害患者(Child-PughA)艾力达的AUC增加17%,Cmax增加22%。中度肝损害患者(Child-PughB)艾力达的AUC增加160%,Cmax增加130%。重度肝损害(Child-PughC)患者,艾力达的药代动力学尚未研究。
【适 应 症】 治疗男性阴茎勃起功能障碍。
【用法用量】 推荐剂量:推荐开始剂量为10mg,在性交之前大约25-60分钟服用。在临床试验中,性交前4-5小时服用,仍显示药效。最大推荐剂量使用频率为1日1次。艾力达和食物同服或单独服用均可。需要性刺激作为本能的反应进行治疗。
剂量范围:根据药效和耐受性,剂量可以增加到20mg或减少到5mg。最大推荐剂量是每日20mg。
肝损害:轻度肝损害的患者(Child-PughA)不需调整剂量;中度肝损害患者(Child-PughB),由于艾力达的清除率减少,建议起始剂量为5mg,随后根据耐受性和药效逐渐增加到10mg;重度肝损害患者(Child-PughC)的艾力达药代动力学研究尚未进行。
肾损害:轻度、中度或重度肾损害的患者均无需进行剂量调整。透析患者的艾力达药代动力学研究尚未进行。
【不良反应】 全球临床试验中(截止至2004年3月),超过9500位患者服用了艾力达。艾力达耐受性良好,发生的不良事件通常是一过性、轻度到中度的。安慰剂对照临床试验:按推荐剂量服用艾力达时,安慰剂对照的临床试验中报道了下述不良反应(截止至2004年3月):
艾力达组(n=3293)5mg、10mg、20mg的不良反应发生率高于安慰剂组(n=1861),且发生率在1%以上的有:神经系统-头痛:10.4%(安慰剂2.0%);头晕:1.6%(安慰剂0.3%)血管系统-颜面潮红(包括面部红热、热感、红斑):11.3%(安慰剂0.8%);呼吸系统、胸部及纵隔-鼻腔充血(包括粘膜水肿、鼻炎、鼻溢):4%(安慰剂0.3%);胃肠道-消化不良:2.5%(安慰剂<0.1%),恶心:1.2%(安慰剂0.3%);神经系统-眩晕:1.8%(安慰剂0.4%);
全球临床试验:全球临床试验已报告患者服用艾力达后发生下列不良反应(截止至2004年3月)。包括WHO指定的关键术语(可能与严重疾病有关,应引起特别注意)或其他与临床相关的不良反应有:
发生率≥10%(很常见):神经系统:头痛;血管(包括相关检查):面色潮红。
1%≤发生率<10%(常见):神经系统:头晕;呼吸系统、胸部及纵隔:鼻部充血;胃肠道(包括相关检查):消化不良、恶心。
0.1%≤发生率<1%(少见):神经系统:嗜睡;眼部(包括相关检查):泪液分泌增加、视觉障碍;血管(包括相关检查):高血压、低血压、直立性低血压;呼吸系统、胸部及纵隔:呼吸困难、鼻衄;胃肠道(包括相关检查):肝功能异常、γGTP升高;皮肤和皮下组织:面部水肿、光敏反应;肌肉骨骼和结缔组织:背痛、肌痛、肌酸磷酸激酶升高。
0.01%≤发生率<0.1%(罕见):免疫系统:过敏反应;精神系统:焦虑;神经系统:昏厥;眼部(包括相关检查):眼内压增加;心脏(包括相关检查):心绞痛、心肌缺血;呼吸系统、胸部及纵隔:喉头水肿;肌肉骨骼和结缔组织:肌肉僵硬;生殖系统和乳腺:勃起增加、阴茎异常勃起。
上市后:服用艾力达进行性活动时,曾报道心肌梗死(MI)的发生,但无法确定心肌梗死与艾力达、或进行性活动、或与患者潜在的心血管疾病,或与这些因素综合作用直接相关。
PDE5抑制上市后(包括本药在内),曾有报道极少数患者发生非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)。NAION是一种可导致视力下降甚至永久失明的疾病。这些患者中的大多数,但非全部患者,存在易发生NAION的解剖或血管危险因素,包括:小杯盘比(小视乳头),年龄超过50岁,糖尿病,高血压,冠心病,高脂血症,吸烟。上述事件是否与PDE5抑制剂的使用或患者潜在的血管危险因素或解剖缺陷,或是这些因素的联合作用,抑或其他因素直接相关尚不能确定。
PDE5抑制上市后(包括本药在内),曾有报道极少数患者发生视觉障碍,包括失明(暂时性或永久性)。这些事件是否与PDE5抑制剂的使用,患者潜在的血管危险因素或解剖缺陷,或是这些因素的联合作用,抑或其他因素直接相关尚不能确定。
【禁        忌】 对药物的任何成分(活性或非活性成分)有过敏症状的患者禁用。与PDE抑制剂在NO/cGMP通路的作用相同,PDE5抑制剂可能增强硝酸盐类药物的降压效果。因此,服用硝酸盐类或一氧化氮供体治疗的患者应避免同时使用艾力达。避免HIV蛋白激酶抑制剂印地那韦或利托那韦和艾力达同时使用,因为它们是强效CYP3A4抑制剂。
【注意事项】 由于性活动伴有一定程度的心脏危险性,故医生对患者勃起障碍采取任何治疗之前,应首先考虑其心脏状况。艾力达的扩血管特性可能导致血压暂时性的轻度降低。伴左心室流出障碍,如主动脉狭窄和特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄的患者可能对扩血管药物敏感,包括PDE5抑制剂。由于具有潜在的心脏危险性,不推荐心脏病患者进行性交,因此心脏病患者通常不能使用治疗勃起障碍的药物。
一项59例健康男性受试者服用艾力达对QT间期影响的研究表明,治疗剂量(10mg)和超剂量(80mg)的艾力达导致QT间期的延长。临床应用艾力达时须考虑到这点。先天性QT间期延长(长QT综合征)的患者和服用IA类(如奎尼丁,普鲁卡因胺)或III类(如胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物应避免服用艾力达。
对于阴茎具有解剖畸形的(如成角,海绵体纤维化,Peyronie's病),或者阴茎勃起无法消退(如镰状细胞病,多发性骨髓瘤和白血病)的患者,治疗其勃起障碍时需谨慎用药。
联合使用其它治疗勃起障碍方法时,艾力达的安全性和疗效尚未研究,因此不推荐联合使用。
对于下列情况的患者,艾力达的安全性尚未研究,除非有进一步的资料才推荐使用艾力达:严重肝病,需透析的晚期肾病,低血压(静息收缩压<90mmHg),近期患有脑卒中或心肌梗死(6个月内),不稳定型心绞痛,家族退行性眼部疾病如色素性视网膜炎。
曾有报道短暂的失明及非动脉性前部缺血性视神经病变与服用本药及其它PDE5抑制剂有关。应建议患者在出现突然失明的情况下停止服用本药,并立即找医生诊治。
艾力达应用于患有出血异常或消化性溃疡活动期的患者,因此只有在进行谨慎的利益-风险评估后才能使用。
艾力达单独使用或与阿司匹林联合时,对出血事件没有影响。人血小板体外试验表明,单独使用艾力达不会抑制多种血小板因子诱导的血小板凝集。超剂量治疗时,观察到艾力达轻微地增强硝普钠,一氧化氮供体的抗凝作用,呈浓度依赖性。艾力达合用肝素对大鼠的出血时间无影响,但其相互作用未在人体中进行研究。
驾驶和操作机械设备的能力:驾驶和操作机械设备之前患者应考虑到自身对艾力达的反应。
食物和日常饮食:艾力达与高脂饮食(脂含量57%)同时摄入时,艾力达的吸收率降低,Tmax延长60分钟,Cmax值平均降低20%,但AUC不受影响。艾力达与普通饮食(脂含量30%)同时摄入时,其药代动力学参数(Cmax,Tmax,和AUC)不受影响。因此,艾力达和食物同服或单独服用均可。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 不适用。
【老年患者用药】 老年患者(≥65岁)艾力达的清除率减少,起始剂量考虑为5mg。
【儿童用药】 儿童(出生至16岁):艾力达不适用于儿童。
【药物相互作用】 合并用药:某些患者同时服用艾力达和α-受体阻滞剂可能导致症状性低血压。只有当患者接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定时,才能合并用药。对于接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定的患者,应用艾力达的剂量应为最低推荐起始剂量5mg,并可在任意时间服用坦洛新。当艾力达与其它α-受体阻滞剂合并用药时,应有一定的服药间歇。对于已服用最佳剂量艾力达的患者,应用α-受体阻滞剂应从最低剂量开始。对于服用PDE5抑制剂(包括艾力达)的患者,α-受体阻滞剂剂量的增加可能会引起患者血压进一步下降。
服用某些CYP3A4抑制剂的患者可能需调整艾力达的剂量(例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、印地那韦和红霉素)。同时使用红霉素时,艾力达的最大剂量不超过5mg。服用酮康唑、伊曲康唑时,艾力达的最大剂量不得超过5mg。当酮康唑、伊曲康唑的剂量超过200mg时,不能服用艾力达。避免同时服用强效CYP3A4抑制剂印地那韦和利托那韦。
CYP抑制剂:艾力达主要通过肝脏酶系经由细胞色素P450(CYP)同工酶3A4代谢,CYP3A5和CYP2C同工酶在其代谢中起一定的作用。因此,这些酶的抑制剂可以减少艾力达的清除。西咪替丁:健康志愿者中,联合使用艾力达(20mg)和非特异性细胞色素P450抑制剂西咪替丁(400mg,1日2次),不影响艾力达的AUC和Cmax。
红霉素:健康志愿者中,联合使用艾力达(5mg)和CYP3A4抑制剂红霉素(500mg,1日3次),可使艾力达的AUC和Cmax分别增加300%和200%。酮康唑:健康志愿者中,联合使用艾力达(5mg)和强CYP3A4抑制剂酮康唑(200mg),可使艾力达的AUC和Cmax分别增加900%和300%。
印地那韦:联合使用艾力达(10mg)和HIV蛋白酶抑制剂印地那韦(800mg,1日3次),导致艾力达AUC增加1500%,Cmax增加600%。联合用药24小时后,艾力达的血浆浓度大约是其最大血药浓度(Cmax)的4%。利托那韦(600mg,1日2次)和艾力达5mg同时使用,导致艾力达Cmax增至13倍,AUC0-24增至49倍。强CYP3A4抑制剂利托那韦(也抑制CYP2C9酶)可阻断艾力达的经肝代谢,利托那韦显著延长艾力达的半衰期至25.7小时。
同时使用P450(CYP)3A4抑制剂酮康唑,伊曲康唑,印地那韦和利托那韦可显著增加艾力达血浆水平。尼可地尔(Nicorandil):是一含有硝酸盐成份的钾通道开放剂。由于硝酸盐成分,尼可地尔与艾力达有潜在的严重相互作用。
硝酸盐类,一氧化氮供体:一项对18名健康受试者的研究表明,舌下含服硝酸甘油(0.4mg)前在一定时间内(24小时至1小时)合并服用艾力达(10mg)时,未发现有强力的降血压作用。
健康中年受试者服用艾力达1-4小时后,舌下含服硝酸甘油(0.4mg)降血压作用增强。服用硝酸甘油前24小时使用艾力达20mg未观察到此作用。
目前尚无资料证实患者合并应用艾力达和硝酸盐类药物具有潜在的降压作用,就避免合并用药。
其它:艾力达(20mg)与格列苯脲(3.5mg)联合使用时,不影响格列苯脲的相对生物利用度(不影响格列苯脲的AUC和Cmax)。无资料显示合并应用格列苯脲影响艾力达的药代动力学。
艾力达(20mg)与华法林(25mg)联合使用时,未发现药代动力学与药效学(凝血酶原时间和凝血因子II,VII和X)的相互作用。联合使用华法林不影响艾力达的药代动力学。艾力达(20mg)与硝苯地平(30或60mg)联合使用时,未发现其相关的药代动力学相互作用,也不会产生药效学相互作用(与安慰剂相比,艾力达导致额外的血压降低,仰卧位收缩压和舒张压平均分别降低了5.9mmHg和5.2mmHg)。
α-受体阻滞剂:由于α-受体阻滞剂可显著降低血压,尤其会导致体位性低血压和昏厥,因此研究了α-受体阻滞剂和艾力达的相互作用。在两个药物相互作用研究中,血压正常的志愿者服用高剂量坦洛新或特拉唑嗪超过14天,合并应用艾力达后报道一些患者曾出现体位性低血压事件。在服用特拉唑嗪的受试者中,艾力达和特拉唑嗪同时服用达到Cmax,与两类药物间隔6小时服用分别达到Cmax相比,更易引发低血压(立位收缩压低于85mmHg)。由于这些研究是针对健康志愿者给予高剂量的α-受体阻滞剂(接受α-受体阻滞剂治疗不稳定),因此与临床的相关性有限。
对长期接受坦洛新或特拉唑嗪治疗的良性前列腺增生(BPH)患者服用艾力达作了进一步研究。长期接受坦洛新治疗的患者服用5mg、10mg、或20mg艾力达时,临床上未发现有显著的血压降低。艾力达5mg与坦洛新0.4mg同时服用时,21位患者中有2位患者出现立位收缩压低于85mmHg。艾力达5mg与坦洛新间隔6小时服用时,21位患者中有2位患者出现立位收缩压低于85mmHg。对良性前列腺增生(BPH)患者的后续研究中,艾力达10mg及20mg与坦洛新0.4或0.8mg同时服用时,未发现立位收缩压低于85mmHg的现象。艾力达5mg与特拉唑嗪5或10mg同时服用时,21位患者中有1位患者出现体位性低血压症状。艾力达5mg与特拉唑嗪间隔6小时服用时,未出现低血压症状。因此应综合考虑上述研究结果来确定服药间隔时间。(α-受体阻滞剂和艾力达合并用药详见【用法用量】项下)。
当地高辛(0.375mg)达到稳态时,联合使用艾力达(20mg),隔日1次,持续使用14天以上,尚无资料发现其相关的药代动力学相互作用。
单剂量Maalox(抗酸剂,氢氧化镁/氢氧化铝)不影响艾力达的生物利用度(AUC)或最大血药浓度(Cmax)。
联合使用H2-受体拮抗剂雷尼替丁(150mg,1日2次)和西咪替丁(400mg,1日2次)不影响艾力达(20mg)的生物利用度。
单独或联合使用小剂量阿司匹林(2×81mg片)时,艾力达(10mg和20mg)不影响出血时间。
艾力达不增强酒精(按体重,0.5g/kg)的降压效果。其药代动力学未发生改变。
III期临床试验的药代动力学资料显示,阿司匹林、ACE-抑制剂、β-受体阻断剂、弱CYP3A4-抑制剂、利尿剂和用于糖尿病的治疗药物(磺脲类和二甲双胍)对艾力达的药代动力学没有显著影响。
【药物过量】 单剂量受试者研究中,最高试验剂量达到每日80mg。最高试验剂量(每日80mg)耐受性良好而未发生任何严重的药物不良反应。同样的结果在另一项应用40mg艾力达(每日1次),连续服药4周的临床试验中得到证实。
当盐酸伐地那非片以40mg,每日2次的剂量服用时,观察到几例较严重的背痛,然而并未证实有肌肉或神经毒性作用。服药过量时,应根据需要给予一般的对症治疗措施。由于艾力达与血浆蛋白结合率很高,且不主要由尿液清除,因此肾透析不会提高其体内的清除率。
【规        格】  
【贮        藏】 低于25°C密闭保存。
【包        装】  
【有 效 期】 3年。
【生产企业】  
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